正德十二年（1517年）十月，武宗终于盼到了一显身手的机会。在得知蒙古小王子部寇关来袭，武宗非常高兴，亲自布置，希望同小王子大战一场，即“应州之战”。这场战斗十分激烈，明军一度被蒙古军分割包围。武宗见状亲自率领一军援救，才使得明军解围。

双方大小百余战，期间武宗与普通士兵同吃同住，甚至还亲手杀敌一人，极大地鼓舞了明军士气。最后，小王子自度难以取胜，引兵西去，明军取得了一场难得的胜利，史称“应州大捷”。想明英宗当年率20万大军却在“土木堡之变”中成了蒙古军的俘虏，而此次武宗率五六万人抗击四五万蒙古军取得了军事上的胜利，此后蒙古兵长时间内不敢内犯便是这次战斗的直接结果。而且在这场战斗中，武宗亲为指挥布置，战术正确，指挥得法，体现了较高的军事指挥才能。应州之役，成为武宗一生中最为光彩的时刻。

双方大战几天，朱厚照亲临前线同敌人战斗，据说还亲手斩敌一人，不过也险象丛生，“乘舆几陷”。朱厚照亲自指挥的这场战斗，取得了杀敌十六名，己方伤五百六十三人、亡二十五人的战绩，这当然也算得上一次胜利，因为鞑靼军终于被打退了。

关于应州之战，另有说法，《武宗实录》载：“蒙古军队阵亡十六人，明军阵亡五十二人（存在很大争议）。”对于明武宗而言这不算是光彩的时刻。史官不敢明言武宗之虚，但是后人可以轻易推测真相。也可能为文言文中分数表示法，如“十六七”在文言文中指十分之六七。而且自此战之后，蒙古多年不敢入侵，史料应该是伪造的。