李治登基后，文治武功并举。李治即位之后完成的第一件伟业，是用兵西域，平定西突厥阿史那贺鲁的叛乱。为了平定这场叛乱，李治用了9年时间，发动了三次远征。平定贺鲁后，李治在西突厥故地，设濛池、昆陵二都护府，唐朝的势力进一步越过葱岭、碎叶川，正式进入中亚内陆腹地。濛池、昆陵二都护府，位于中亚碎叶川（今中亚的楚河）东西两岸，下辖许多羁际府州，于倒以西、波斯以东、以及乌浒河（今阿姆河）以北的昭武九姓之地，都归其统辖。

平定漠北

永徽元年（650）九月，高侃擒突厥车鼻可汗，平定漠北，分置单于、瀚海二都护府。永徽二年（651）正月，西突厥阿史那贺鲁破乙毗射匮可汗，自立为沙钵罗可汗。七月沙钵罗可汗攻入庭州，遣梁建方讨之。永徽三年（652）正月，唐军在牢山之战中大败贺鲁军。永徽六年（655），唐遣程知节西击沙钵罗可汗，从此连年用兵西域。

永徽四年（653年），唐朝撤销瑶池都督府，就处月之地设置金满州，同时派左屯卫大将军程知节为葱山道行军大总管，率领诸将进讨贺鲁。同年，乙毗射匮可汗去世，其子真珠叶护请求前往讨伐贺鲁以效力唐朝。唐高宗诏令丰州都督元礼臣持节前往册封真珠叶护为可汗，但半途遭到贺鲁所阻拦，没有去成。第二年，程知节击败葛逻禄及处月，斩杀千人，缴获战马万匹。副将周智度攻克处木昆城，斩杀三万人。前军苏定方在鹰娑川攻克贺鲁的别帐鼠尼施，斩首及虏获马甚多，西突厥兵众丢弃的兵械满野都是。

显庆二年（657年）闰正月，唐高宗提升苏定方为伊丽道行军大总管，率领燕然都护任雅相、副都护萧嗣业、左骁卫大将军瀚海都督回纥婆闰等穷讨贺鲁；又诏令右屯卫大将军阿史那弥射、左屯卫大将军阿史那步真为流沙道安抚大使，分头出金山（今阿尔泰山）道。经过周密准备，两路大军于同年秋正式出师，途中突厥俟斤嫩独禄等一万余帐来降唐军。苏定方率领精骑追到曳咥河西，打败处木昆。贺鲁将十姓的十万骑前来拒战，苏定方以一万人来抵御。贺鲁见唐军兵少，就派骑兵包围。

贺鲁、咥运准备投奔鼠耨设，到石国（今乌兹别克斯坦塔什干一带）苏咄城时，马不肯进，众人也饿，就带宝物入城，准备买马。城主伊涅达干出来迎接。进城后，却将贺鲁拘禁，解送石国。正好阿史那弥射的儿子阿史那元爽与萧嗣业的兵到，带走了贺鲁。于是全部遣回各部的人马，通道路，置驿站，埋骸骨，问疾苦。以前被贺鲁掠夺的一律发还。西域于是平定，时为显庆三年（658年）二月。同年十一月，贺鲁被押解到长安。他对萧嗣业说：“我本是亡虏，先帝待我厚，而我背叛他。现在天怒降罚，我还说什么？听说汉人法律是杀人必在都市。我愿在昭陵就死，能向先帝谢罪。”唐高宗知道后说：“先帝赐二千帐给贺鲁统辖。现在已得罪人，能献给昭陵吗？”中书令许敬宗说：“古代军队凯旋都到宗庙祭告。诸侯献俘及敌首则献天子，没听说献于陵墓的，不过陛下奉于园寝，是与奉于宗庙一样的。可以这样。”于是将贺鲁押到昭陵，祭告以后赦而未杀。

出击高句丽和百济

永徽六年（655），高句丽与百济联军攻新罗，新罗遣使乞援于唐，李治遂先后派兵出击高句丽和百济。至龙朔三年（663），唐大将刘仁轨大败援助百济的倭国军于白江口，唐军占领百济全境，其国王奔高句丽。

642年，大耶城为首的新罗西部大片土地被百济占领，连新罗通往中原的出海口党项城也受到百济威胁。此后，新罗积极谋求借唐朝之力来消灭敌国，化解危机。新罗不断向唐朝告发百济与高句丽结盟的事实，以加剧唐朝对百济的恶感。现代有学者认为，所谓百济与高句丽结盟是新罗捏造的一面之词，实际上并不存在，只是新罗利用唐朝对高句丽的敌意来嫁祸百济的一种外交策略而已。

660年，唐朝发兵讨伐百济，新罗亦积极出兵配合，于黄山伐（今韩国忠清南道论山市燕山面）与百济军决战，最终歼灭了阶伯所率的百济精锐，从而实现与唐军会师百济都城泗沘（今韩国忠清南道扶余郡），灭亡百济。其后三年，新罗又与唐军联合镇压了百济复国运动。然而，唐朝复立百济王子扶余隆为熊津都督，新罗文武王迫于唐朝要求，在就利山与扶余隆会盟，约定新罗与百济（熊津都督府）互不侵犯。但新罗对百济故地觊觎已久，于是在670年悍然出兵侵略唐朝熊津都督府，以其地为所夫里州，到672年完全兼并了百济故地。